在癌肿变更探索领域，感觉神经末梢内代谢排泄癌肿（如企业腺感觉神经末梢内代谢排泄癌、小細胞非小上皮人体细胞膜肺癌等）的肝变更以其比较严重性（45%以上的）和过低极限生存率，始终保持是临床医学治疗方法的困扰疑难问题。过去的治疗方案多精准定位于癌肿細胞自身的，却强化了癌肿微坏境中免疫人体细胞膜細胞的动态的政策调控反应。需要在中性化粒細胞胞外陷阱图片（NETs）领域，其是怎样的被癌肿网络信号“劫持”以促使变更的机理仍不明确，靶向疗法诊治营销策略更为空白处。

2025年2月5日上海交通大学朱鹤研究员团队在J Clin Invest半月刊（IF 13.3）上发表了题为“5-HT orchestrates Histone Serotonylation and Citrullination to Drive Neutrophil Extracellular Traps and Liver Metastasis”的研究文章，本研究通过免疫浸润分析（IOBR）、基因编辑模型与药理学干预，首次揭示了神经内分泌肿瘤分泌的5-羟色胺（5-HT）通过诱导组蛋白H3Q5位点血清素化（H3Q5ser）与H3瓜氨酸化（H3cit）的协同修饰，驱动NETs形成并促进肝转移的全新机制，不仅为理解肿瘤-免疫互作提供了新视角，更通过FDA批准的抗抑郁药氟西汀（SERT抑制剂）的疗效验证，提出了“老药新用”的临床转化策略。

01、新机制图

02、临床医学数据源阐释肝更改微自然环境的碱式盐粒细胞系共同点

实验操作团队图片第每一歩从肠癌DNA组资料源库（SU2C）着手，能够 免疫細胞抗体血内部侵润资料分析看到，在感觉运动神经内排泄前列的腺癌（NEPC）朋友的肝移转灶中，普通粒血内部是最含有的免疫細胞抗体血内部血内部（图1A），且其侵润的水平特殊少于同一移转部位（图1B）。为进每一歩确认普通粒血内部的职能，创作者创造出一个了NEPC原位转到小鼠模形（PbCre+;Rb1Δ/Δ;Trp53Δ/Δ），看到内脏微移转灶（<200 μm）中CD11b+Ly6G+普通粒血内部數量暴增（图1C-D）。免疫細胞抗体血内部荧光与集体染色法出现，NETs标示物H3cit与普通粒血内部标记符号MPO共标记部位在移转灶特殊不断增加（图1E-F），且DNase I化学降解NETs可特殊调节肝移转并延后小鼠存在期（图1G-K）。身体实验操作进每一歩核实，NETs能够 提升淋巴恶性肿瘤血内部转到与黏附效率驱程移转（图1L-M）。某些资料源初次将普通粒血内部与NETs标记为感觉运动神经内排泄淋巴恶性肿瘤肝移转的至关重要推手。

图1 在NEPC肝移动中判断到碱式盐粒人体细胞侵润性和NETs

（图源：Liu, et al., J Clin Invest, 2025）

03、周围神经内外分泌科量癌症外分泌量5-HT激话NETs确立

基本特征提取精神末梢性激素物癌肿高表述5-HT提炼酶TPH1的药学基本特征，作家强调假说：癌肿來源的5-HT有机会采用调空一般的弱酸性粒癌癌内部系表型影向转出。身体之外实践中，5-HT加工处理可相关性引诱小鼠骨髓源性一般的弱酸性粒癌癌内部系（BMDNs）人与人外周血一般的弱酸性粒癌癌内部系（PBDNs）发挥NETs（图2A-F），且MNase消化吸收实践核实5-HT降速上色质解聚（图2G）。敲低NEPC类器宫的TPH1什么是基因（shTph1）后，其前提培养计划基引诱NETs的意识相关性降低，到外源填写5-HT可医治NETs演变成与肝转出（图2C-J）。上述后果在多重精神末梢性激素物癌肿类别（小癌癌内部系癌症NCI-H82、甲状腺髓样癌TT）通常情况下获取查证，显示系统5-HT动力的NETs演变成是精神末梢性激素物癌肿肝转出的共通性机理。

图2 NEPC诞生的5-HT可力促NETs的产生和肝更改

（图源：Liu, et al., J Clin Invest, 2025）

04、组淀粉酶装饰联动宏观调控着色质解聚：H3Q5ser与H3cit的“横向可以”

为深入到介绍5-HT怎么才能能够 表观基因遗传规律新机制能够NETs出现，探讨团队图片把握于组血清H3的两者根本淡化——H3Q5位点血清素化（H3Q5ser）与H3瓜氨酸性反应（H3cit）。H3Q5ser由转谷氨酰胺酶TGM2离子液体，将5-HT共价链接到组血清H3第5位谷氨酰胺；H3cit则由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导，精氨酸残基脱氨基产生瓜氨酸（图3A）。这两者淡化的协作做用怎么才能自我调节刺绣质解聚？

1、5-HT释放组蛋白质呈现的情况发生改变

经过天然免疫系统荧光与天然免疫系统印子介绍，诗人知道5-HT刺激到为显著的提升了比较适中粒生殖细胞中H3Q5ser与H3cit的总体水平（图3B-F）。划得来提前准备的是，减缓SERT（氟西汀）或TGM2（LDN-27219）不止恰恰能阻隔了H3Q5ser，还促使H3cit的微信同步减低（图3B-G）。此这种现象表明不同表达可能会的存在共同依赖关系的的干预关系的。

图3 5-HT 在NETs建立步骤中分析中性化粒细胞核中的组蛋清血清素化

（图源：Liu, et al., J Clin Invest, 2025）

2、人类基因添加与转变体探求遮盖携手性

在HL-60细胞核中过表达爱H3.3(Q5A)基因变异体（没有发生血清素化）后，H3cit层次偏态大幅度降低（图4B），且印染的质对MNase的的敏物质性衰弱（图4G），是因为H3Q5ser欠缺之间调控了印染的质解聚。不然，当H3瓜氨酸性反应位点基因变异（H3.3-R2/8/17A）时，H3Q5ser淡化也偏态抑制（图7B）。这个数据资料首届事实证明五种淡化在作用上互为基础，建成正反两面馈重复。

图4 H3Q5Ser突显使得NETs的造成

（图源：Liu, et al., J Clin Invest, 2025）

3、酶化学活化与蛋清互作的分子结构策略

在天然免疫抗体共放置（Co-IP）与身体之外Pull-down实验报告，著者得知TGM2与PAD4进行融合起来（图5H-K），且5-HT净化处理可加强二者的相护功效。进每一步的的结构特征域进行分析提示 ，PAD4的天然免疫抗体球核蛋白样的的结构特征域（D1）与TGM2的电脑端桶状的的结构特征域（D3）是融合起来的最为关键的区域环境。这样的酶-酶混合体的养成，为H3Q5ser与H3cit的推进催化反应提供了了的的结构特征的基础。

图5 TGM2与PAD4合作协议协调性组蛋清血清素化和瓜氨过酸。

（图源：Liu, et al., J Clin Invest, 2025）

4、染色体组共位置定位与用途绑定qq

CUT&Tag测序表明，H3Q5ser与H3cit在表观遗传组上高强度偏移（图6I-L），之间占领NETs相关表观遗传（如MPO、DNASE1、ITGAM）的重启子与加强子区域内（图6M）。身体外促使工作进那步灵魂存在：H3Q5ser淡化的肽段可相关性加强PAD4的瓜氨过酸渗透性（图6E-F），而H3cit淡化的肽段类似加快TGM2的血清素化效应（图6G-H）。某些双边创变措施，终结按照脱色质解聚“锁起来”普通粒生殖细胞的NETs保持源程序。

图6 H3Q5ser和H3cit上下级资料，并在全遗传基因组标准内互享复染质强占率

（图源：Liu, et al., J Clin Invest, 2025）

05、靶向治疗诊治：从长效机制到生成的开环安全验证

立于据此原则，作著在多类小鼠沙盘模型中查验了TGM2抑止剂LDN-27219和SERT抑止剂氟西汀的进行治疗作用。LDN-27219处里可取得抑止NEPC肝移转，并大大变少肝功能一般的中性粒細胞的H3Q5ser与H3cit技术水平（图7A-H）。氟西汀当作FDA已报批的抗运动神经衰弱药，经过阻挡5-HT摄取，同样的效果变少NETs行成和移转灶总数量（图8A-N）。引起要注意的是，氟西汀在抑止恶性良性肿瘤細胞自身的增值能力（既往不咎科学研究探讨）与微大环境重朔（本科学研究探讨）中具有着“趋利避害”因素，为运动神经内分秘恶性良性肿瘤的携手进行治疗给出了新想法。

图7 TGM2能够抑制排除了NEPC小鼠三维模型中NETs的产生和肝转意

（图源：Liu, et al., J Clin Invest, 2025）

图8 SERT抑止剂氟西汀抑止NE癌症晚期中的NETs型成和肝转让。

（图源：Liu, et al., J Clin Invest, 2025）

06、个人总结

技木什么是创新：本研究整合IOBR分析、CUT&Tag表观基因组学与活体成像技术，建立了从临床数据到分子机制的全链条研究框架。

系统论的提升：首次揭示5-HT通过TGM2-PAD4轴驱动组蛋白修饰协同作用，提出“神经递质-表观遗传-免疫微环境”三方互作的新范式。

技术应用空间：氟西汀的疗效验证为神经内分泌肿瘤肝转移提供了即时可用的干预策略，且其安全性已通过临床验证，极大缩短了转化周期。

07、拜谱个人心得体会

血清素化绘制做一类新型产品蛋清翻意后绘制，是血清素发挥出生物工程学功能模块的其包括长效机能最为，已得知广泛应用参入肠癌、脑神经内分泌传染疾病症状、分解内分泌传染疾病症状的病理报告长效机能。血清素化绘制的靶蛋清收录组蛋清和非组蛋清，近几年组蛋清其包括分布H3Q5位点，该位点的血清素化绘制可促发中游一类别表观遗传的转录；非组蛋清的血清素化绘制变换了底物的酶活性酶类、细胞系手机定位、蛋清互作、蛋清构象等，从而不良影响其参入的中游表型。到现阶段血清素化绘制研发其包括分布于得知比较多的绘制底物并反映其监测长效机能，别的层面根据血清素化绘制系统开发管理特女性朋友的制剂。

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参阅论文论文参考文献：

Liu K, Zhang Y, Du G, Chen X, Xiao L, Jiang L, Jing N, Xu P, Zhao C, Liu Y, Zhao H, Sun Y, Wang J, Cheng C, Wang D, Pan J, Xue W, Zhang P, Zhang ZG, Gao WQ, Jiang SH, Zhang K, Zhu HH. 5-HT orchestrates Histone Serotonylation and Citrullination to Drive Neutrophil Extracellular Traps and Liver Metastasis. J Clin Invest. 2025 Feb 4:e183544. doi: 10.1172/JCI183544