心肌仟维化是多心理慢性病不当生存率的重要的重要因素，迄今为止存在直观对应成仟维组织的效果治疗方法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不止呈现了心肌棉纤维化的新一代 发病原因工作机制，还发现一款已获准食用的药物的新应用场景，为某些大问题分享了超越性完成细则。

设计结果显示

01、管理的本质靶点

SNO-PKM2在心肌仟维化中特男人身高

研究通过S-亚硝基化装饰核营养素组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表答于CFs、心肌血细胞中未的检测到，成体系化科学研究男朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是遮盖由来。相应会发现首先坚定SNO-PKM2是心肌钎维化的特女性朋友遮盖蛋白酶，为长效机制钻研锁住重点靶点。

图1 SNO-PKM2在小心肝仟维化时候中增加

02、突显位点

Cys49和Cys326是根本基本功能位点

用色谱仪色谱-串并联质谱数据分析，有目的司法鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语关键点位点。系统查验体现 ，潜移默化内源性PKM2后，用描述Cys49/326S双变异体（MUT）可是完全阻绝AngII引发的SNO-PKM2提升，并治理和改善CFs重置符号物α-SMA描述，且不影向基线的状态下PKM2的四聚化和酶抗逆性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生了在Cys49/326位点

03功能模块调节作用

SNO-PKM2阻止PKM2活性酶驱动安装CFs更改密码

机构特征数据分析出现Cys49和Cys326处在PKM2催化氧化机构特征域，修饰语后可以直接大幅度下降PKM2酶几丁质酶，破环其高几丁质酶四聚体机构特征（双基因变异体可灰复）。系统上，SNO-PKM2确认调控PKM2，影起糖酵解受阻碍、磷酸戊糖渠道刺激的消化吸收重java开发，直接造成 线粒体耗氧率大幅度下降、ROS上升、膜电势丟了，结果英文促进推动CFs繁殖及向肌成合成纤维生殖细胞变化。心衰客户心肌组织化中PK酶几丁质酶重要最低供体，安全验证了这一种系统改动。

图3 SNO-PKM2有助于肾脏成棉化学纤维组织向肌成棉化学纤维组织多样性

04、原子体系

GSN忽略经过驱动下载线粒体过快分列

使用免疫力共乳浊液相组合质谱数据分析，挑选出与PKM2充分效用的凝溶胶蛋清（GSN）为管理处中上游大分子。工作灵魂存在，AngII激起后，PKM2与GSN相组合衰弱，GSN与扭力一些蛋清1（DRP1）相组合减弱。体系上，SNO-PKM2使用较低PKM2四聚化，缓解压力GSN，催进DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转运公司，致使线粒体无限分列，后面激话CFs。敲低GSN或促使CaMKII可阻隔该步骤，反转氯纶化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清信任性方式方法介导DRP1的线粒体转位

5、身上认证

PKM2敲除耽误弹性纤维化，突变率体可援救

整合CFs特异形PKM2情况性敲除（cKO）小鼠，TAC做手手术显示：cKO小鼠心脏，十分重要收缩毛孔/舒张功能表衰退（EF、FS拉低，E/E’偏高），心肌肥大、胶原的堆积差异性曾加，否认CFs中PKM2缺乏越来越重黏胶纤维化。向cKO小鼠转染SNO承受型PKM2双变动体后，据此病检表型均差异性终结，而转染野山型PKM2暂无视觉效果，此外心肌聚集中SNO-PKM2平均水平、线粒体分列成度找回正确。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠有心肌肥大和心肌合成纤维化

06、进行治疗前景

mitapivat的用药量忽略性减轻症状合成纤维化

身体测试操作显视，mitapivat药量信任性增大PKM2活力，降纤维棉素化标记物体现；体內测试操作中，TAC小鼠会给予mitapivat（10/50mg/kg，没日1次）后，核心特点、心肌肥大及纤维棉素化均为显著缓解（P<0.0001），高药量能令EF、FS取决于正确能力。显然，mitapivat具有特征的治疗（TAC后随时给药）和的治疗（TAC后2周给药）的功效，且无明显的肝肺肾副的功效。

图6 mitapivat预工作减小了TAC诱惑的心肌玻璃纤维化和心血器官衰竭

句子工作小结

本探讨首轮揭露“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解主义-心肌黏胶植物植物纤维化”的详细完整措施：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌掩盖，完成抑制性其化学活化与四聚化、电磁波辐射GSN完美用，驱动程序DRP1介导的线粒体导致过度瓦解主义，终究提高CFs。PKM2提高剂（尤其要是mitapivat）可抑制某病理信号通路，合理有效缓减黏胶植物植物纤维化。mitapivat已广泛应用临床实验实验广泛应用，卫生性清楚，还有机会高速促进至心肌黏胶植物植物纤维化临床实验实验探讨，为上述缺少靶向冶疗冶疗的病症保证新方法。

拜谱个人心得体会

该设计最先论述SNO-PKM2（Cys49/326位点）根据GSN-DRP1通道驱动安装线粒体过度紧张裂变，结果促活心肌成合成植物化学纤维细胞核可能会导致心肌合成植物化学纤维化；FDA应用中药mitapivat可根据促活PKM2中医该通道，为心肌合成植物化学纤维化可以提供新控制方案。

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规范医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.